Retomada da epidemia de Covid: por que as variantes Omicron BA.4 e BA.5 estão ganhando a França

Esquecida pela mídia por várias semanas, a epidemia de Covid está ganhando manchetes novamente com as variantes BA.4 e BA.5 se instalando na França, com mais de 100 casos positivos por dia no início de julho. Especialistas em epidemiologia e evolução de doenças infecciosas da unidade “Doenças infecciosas e vetores: Ecologia, Genética, Evolução e Controle” (Universidade de Montpellier, CNRS, IRD), Mircea Sofonea, palestrante, e Samuel Alizon, diretor de pesquisa, decifram o situação na França. O que podemos dizer sobre essas variantes? Eles levarão a uma nova onda neste verão?

A conversa: A variante Omicron, que se tornou a maioria em todo o mundo, continua a se espalhar e evoluir. Mas seus novos avatares agora são designados como BA.1, BA.2, depois BA.4 e BA.5… Como se orientar?

Samuel Alizon: De fato, há o suficiente para se perder nessa abundância de nomenclaturas! As letras gregas foram introduzidas pela Organização Mundial da Saúde (OMS) em 2021 com a variante Alpha. Esta é provavelmente a pior classificação, porque foi desenvolvida sem levar em conta a biologia evolutiva. Os de Pango ou Nextclade são muito mais adequados. Além disso, a OMS parece ter interrompido suas atualizações e agrupar sob o termo genérico de Omicron todas as variantes do tipo BA.

Circulação de linhas SARS-CoV-2 na França de setembro a setembro de 2021 a março de 2022 (A) e frequência de infecções causadas pela linha BA.2 (B).
Sofonea et ai. (2022, Doenças Infecciosas Emergentes)

Modelamos a circulação de linhas variantes na França em um trabalho recente (veja acima) e a primeira onda Omicron causada pela linhagem BA.1 surge no final de 2021. Isso foi rapidamente suplantado pela linhagem BA.2, que causou uma segunda onda hospitalar em abril de 2022. Agora, esses são os BA. 4 e BA.5 linhas que têm precedência.

Mircea T. Sofonea: Essas linhagens foram identificadas em maio, mas provavelmente teriam surgido durante o mês de dezembro de 2021 na África do Sul, potencialmente de BA.2, a linhagem majoritária na França desde março de 2022.

Enquanto a variante BA.2 era tão diferente de BA.1 quanto a variante Delta era da variante Alfa, a divergência evolutiva entre BA.4 e BA.5 é mais limitada.

No entanto, mesmo que o número de novas mutações seja limitado, algumas são desafiadoras. Assim, sabe-se que a mutação 452R da proteína Spike confere maior afinidade com o receptor ACE2 humano, utilizado pelo vírus para entrar em nossas células. A mutação 486V, ainda na proteína Spike, confere ao vírus uma capacidade bastante alta de evasão imunológica.

No entanto, deve-se ter cuidado com o raciocínio por analogia aplicado a mutações isoladas. Pois o efeito deste último não é absoluto nem cumulativo; depende de todo o genótipo, com potenciais fenômenos sinérgicos e antagônicos, inclusive para posições distantes no genoma (falamos de epistasia).

Genealogia das linhas BA.1, BA.2, BA.4 e BA.5 inferidas pela equipe nextrstrain.org de acordo com a terminologia nextstrain, BA.1 corresponde a 21K, BA.2 a 21L, BA.4 a 22A e BA. 5 a 22B.
 

TC: Essas mutações são inovações dessas variantes, ou BA.4 e BA.5 “mergulham” em todas as possibilidades que foram testadas por seus predecessores – Delta, Gamma, Beta, Alpha?

MTS: Lembre-se que o Omicron não é descendente de variantes anteriores, mas um primo distante, e que os vírus não sofrem mutação de forma voluntária ou direcionada. As mutações detectadas no genoma de uma nova linha surgiram por acaso.

A mutação 452R não estava presente nas linhas BA.1 ou BA.2, mas foi encontrada na variante Delta. É também uma das três mutações procuradas nos testes de triagem atualmente realizados em todos os testes de PCR positivos na França.

A mutação 486V não está associada a nenhuma das linhagens que circulam em nossa espécie, mas as chamadas experiências de varredura mutacional profunda, que consistem em gerar proteínas com mutações, a identificaram como potencialmente envolvida na fuga à imunidade.

Mutações presentes na proteína Spike para as linhagens Omicron/BA bem como para as variantes Alfa (B.1.1.7), Beta (B.1.351), Gama (P.1) e Delta (B.1.617.2).
 

SUA : Em relação às diferenças entre variantes, dois mecanismos genéticos estão envolvidos: mutações e recombinação. Este último permite uma mistura de porções inteiras do genoma quando dois vírus de linhagens diferentes "co-infectam" o mesmo hospedeiro.

Ao nível biológico, coexistem várias hipóteses para explicar o aparecimento de variantes: aumento da circulação numa população, envolvimento de um reservatório animal ou infecções crónicas em indivíduos imunocomprometidos. De fato, estes últimos não conseguem eliminar o vírus, o que causa infecções mais longas e letais. Uma pré-publicação (portanto, deve ser tomada com cautela, pois ainda não foi revisada por pares) por uma equipe de Nova York descreve assim a evolução intra-paciente de um vírus BA.1 com o acúmulo de mutações-chave e, acima de tudo, , sua transmissão para pelo menos cinco outras pessoas.

No caso de BA.4 ou BA.5, como suas diferenças com BA.2 são bastante limitadas, elas só podem ser mutações fixadas à medida que o vírus circula.

TC: Por que BA.4 e BA.5 agora estão se espalhando na França?

SUA : Pode-se facilmente estimar uma vantagem de crescimento de uma linha sobre outra em uma população. De acordo com nossa equipe, a de BA.5 é de cerca de 9% na França em comparação com BA.2.

Por outro lado, é complicado saber de onde vem essa vantagem. O BA.5 se espalha mais porque é mais contagioso? Ou porque escapa melhor da imunidade? UMA pré-publicação por uma equipe japonesa e uma publicação por uma equipe chinesa destacam o papel do escape imune, em particular através da mutação 486V.

Qualquer que seja a origem dessa vantagem, ela pode contribuir para uma recuperação epidêmica na França.

MTS: Um segundo mecanismo também está em funcionamento na França: a imunidade anti-SARS-CoV-2 - essencialmente híbrida, ou seja, pós-vacinação e pós-infecciosa - diminui ao longo do tempo. desde o último evento imunogênico (seja infecção ou vacinação) .

Se a proteção conferida por uma infecção Omicron ou um 3e a dose da vacina permanece significativa após cinco meses em relação à forma grave, por outro lado é muito reduzida em relação a qualquer infecção. A suscetibilidade da população ao vírus (ou seja, a contrapartida da imunidade coletiva), é, portanto, reconstituída ao longo do tempo, abrindo em última análise a possibilidade de uma retomada da epidemia.

Em resumo, BA-4 e BA-5 propagam-se à medida que nossa imunidade envelhece, e o fazem mais rapidamente do que BA-2, porque têm a dupla vantagem de contagiosidade e escape imunológico. BA-4 e BA-5, portanto, induzem uma onda mais cedo do que BA-2 teria feito.

TC: A situação em Portugal pode ter causado preocupação. Mas podemos aprender com as tendências observadas em outros países?

MTS: Tenho reservas quanto às comparações internacionais: são cada vez mais delicadas, porque a circulação atual depende, além das medidas sanitárias, do histórico epidemiológico e imunológico, cada vez mais diferenciado de acordo com o país.

A nível de França, ainda é difícil comparar quantitativamente a flexibilização das medidas que contribuem para a recuperação e o contexto estival que a limita, com dias mais longos e quentes favorecendo as interações sociais em ambiente aberto.

SUA : Portugal é um dos países europeus onde a onda BA.4/BA.5 é a mais avançada e é acompanhada por um aumento das internações. É complicado saber por que começou ali tão cedo, mas, como em todos os primórdios das epidemias, o papel de eventos aleatórios do tipo "super-propagação" provavelmente tem muito a ver com isso.

Globalmente, na África do Sul, a onda BA.4/BA.5 parece estar em declínio. Nos Estados Unidos, por outro lado, BA.2 foi primeiro substituído pela linhagem BA.2.12, mas esta parece estar sendo substituída por BA.5.

Número de casos detectados e mortes por dia atribuíveis à Covid-19 na França, Alemanha e Portugal. Notamos o pico de BA.2 na França e na Alemanha em março-abril, mas não em Portugal que, por outro lado, tem um pico de BA.5 em junho. A ilustração é de ourworldindata.org.
 

TC: Podemos antecipar as consequências dessas substituições entre variantes em futuros picos epidêmicos?

SUA : Em 2021, na França, uma nova variante substituiu as antigas, por ser mais contagiosa. Desde dezembro de 2021, é a evasão imune que abre o caminho.

Isso torna a modelagem de cenário complicada. Os modelos de nossa equipe, como os deInstituto Pasteur ouInstituto Pierre Louis de Epidemiologia e Saúde Pública já levava em conta a cobertura vacinal da população e o percentual de pessoas que tiveram infecção natural.

Por outro lado, incluir o tempo decorrido desde a última vacinação ou infecção natural é um desafio, pois, após dois anos de pandemia, duas campanhas de vacinação e uma grande onda de BA.1, cada um agora tem uma imunidade diferente!

MTS: Desenvolvemos ferramentas para levar em conta essa heterogeneidade de imunidade nas populações. Dadas as nossas limitações, estamos focando no longo prazo, mas, em teoria, deve ser possível usar essa estrutura para explorar cenários prospectivos de curto prazo.

No momento, é difícil dizer qual será a magnitude exata da nova onda epidêmica que está começando. Essa onda, no sentido genético ou virológico, já está bem avançada e BA.5 provavelmente se tornará a maioria até 20 de junho. Se pudermos contar com o verão para reduzir a incidência em relação ao inverno, ele não impedirá, por si só, uma onda de contaminação. Como lembrete, um dos picos de tráfego na França permanece em agosto de 2020 e o 4e onda (da Delta) atingiu o pico em julho de 2021.

Samuel Alizon, Diretor de Pesquisa do CNRS, Institut de recherche pour le développement (IRD) et Mircea T. Sofonea, Docente em Epidemiologia e Evolução das Doenças Infecciosas, Laboratório MIVEGEC, Universidade de Montpellier

Este artigo foi republicado a partir de A Conversação sob licença Creative Commons. Leia oartigo original.

Crédito de imagem: Shutterstock.com / Oliverouge 3

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