Pontos fortes, limitações, riscos ... Descriptografia da tecnologia de vacina de RNA

MRNA: quatro cartas que percorreram o planeta e assinalam o que já está se revelando um grande avanço no campo da vacinação. Mas do que exatamente estamos falando?

Os RNAs (para ácidos ribonucléicos) são moléculas cuja estrutura é semelhante à das moléculas de DNA (ácido desoxirribonucléico). Muito menos estáveis ​​do que o último, o que significa que são mais facilmente destruídos; no entanto, as moléculas de RNA desempenham muitos papéis nas células. Estes variam de acordo com a classe de RNA considerada: RNA de transferência ou RNA ribossomal que estão envolvidos na montagem de proteínas, RNAs guias que ajudam a posicionar certas enzimas no lugar certo ... Ainda hoje, novas classes de RNA com várias funções biológicas são descobertas .

O RNA utilizado para a vacinação pertence à classe dos RNAs mensageiros (mRNA). Essas pequenas moléculas são conhecidas desde a década de 1960, quando François Jacob e Jacques Monod, dois eminentes cientistas franceses, desempenhou um papel importante em sua descoberta. Os RNAs mensageiros estão momentaneamente presentes em nossas células. De certa forma, constituem o “plano de montagem” das proteínas: no núcleo da célula, a informação correspondente a uma determinada proteína, transportada pelo DNA, é “copiada” na forma de uma molécula de mRNA. Este então passa para seu citoplasma (seu “corpo”, ou seja, o espaço entre seu núcleo e sua membrana plasmática). Lá será lido pelos ribossomos, unidades responsáveis ​​pela produção das proteínas, e então rapidamente destruídos.

Esta é a função das vacinas de mRNA. O princípio é, na verdade, injetar nas células do tecido muscular as informações que lhes permitem produzir uma proteína cuidadosamente selecionado e modificado o agente infeccioso contra o qual se deseja obter imunidade -neste caso, a proteína Spike de SARS-CoV-2. As células do indivíduo vacinado fabricarão elas próprias transitoriamente o componente viral em questão, que será reconhecido como estranho ao corpo e desencadeará uma resposta imunológica específica.

Há muito tempo é difícil trabalhar com moléculas de RNA, devido à sua fragilidade. Mas, graças ao progresso científico, as coisas mudaram e hoje podemos considerar o uso de mRNAs como vacina.

Vantagens e desvantagens das vacinas de mRNA?

Usando mRNA vacinar presentes de nombreux Avantages.

Em primeiro lugar, é uma abordagem vacinal ainda mais segura em todas as suas etapas, da concepção ao uso, porque nenhum ser vivo é manipulado. A fabricação de vacinas de mRNA também se tornou "mais simples" do que a de outros tipos de vacinas, sejam elas vacinas vivas atenuadas (com base no uso de agentes infecciosos vivos modificados para que percam sua potência. Infecciosas) ou vacinas inativadas (que contêm agentes infecciosos "mortos" ou fragmentos cuidadosamente purificados e preparados de agentes infecciosos).

A produção desses dois tipos de vacinas contra vírus geralmente requer o uso de culturas de células ou ovos embrionados, sob condições muito controladas. As vacinas de MRNA superam essas etapas lentas e caras porque são produzidas por síntese química. Além disso, ao contrário das vacinas vivas atenuadas, o risco de retorno da virulência é zero, uma vez que não contêm um agente infeccioso, mas apenas as informações necessárias para a produção de uma proteína viral.

Além do fato de que as vacinas de mRNA são relativamente fáceis de produzir e baratas, sua adaptação às mudanças de patógenos pode ocorrer rapidamente. Se surgirem novas variantes virais contra as quais a vacina seria menos eficaz, é suficiente (teoricamente!) Modificar a sequência do mRNA para fazê-lo corresponder àquelas dessas novas variantes virais para recuperar a eficiência ideal.

Finalmente, uma consequência de sua apresentação original ao sistema imunológico é que as vacinas de mRNA geram amplas respostas imunológicas, incluindo componentes celulares (linfócitos) e humorais (anticorpos). No entanto, essas respostas amplas são mais eficazes na luta contra os vírus.

As desvantagens dessas moléculas de mRNA estão principalmente relacionadas à sua estabilidade bastante pobre. Na verdade, são moléculas frágeis e sua conservação nem sempre é óbvia, mesmo que tenha havido progresso nos últimos anos (liofilização). Seja fora ou dentro das células, os mRNAs desaparecem rapidamente, devido à sua estrutura molecular ...

Outra desvantagem é que quando os mRNAs são estranhos às nossas células, eles também podem ativar respostas de interferon tipo 1 e 3 (os interferões são proteínas produzidas em particular em reação a infecções virais). Em última análise, essas respostas levam à sua degradação e podem reduzir a indução da resposta imune desejada após a vacinação. No entanto, a otimização das sequências de mRNA de acordo com várias abordagens torna possível superar esta desvantagem.

Eles podem modificar nossos genomas?

Os mRNAs das vacinas desenvolvidas contra COVID-19 não são de forma alguma organismos geneticamente modificados (OGM) e não constituem uma abordagem de terapia gênica. Na verdade, eles são apenas pequenos pedaços de ácidos nucléicos inspirados por genomas virais, que não têm a capacidade de modificar nossos genes.

Lembre-se de que os mRNAs permanecem no citoplasma das células e não se destinam a atingir o núcleo. Para entrar nesta parte da célula, as moléculas presentes no citoplasma devem carregar uma “marcação” específica. Além disso, as moléculas de transporte devem intervir para levá-los até lá. O que os mRNAs das vacinas não têm.

E mesmo que esses mRNAs da vacina entrem no núcleo, o RNA não pode se integrar ao nosso genoma sem ser transformado em DNA (falamos de transcrição reversa), o que requer enzimas muito específicas, chamadas transcriptases reversas. Na maioria das vezes, são virais: são encontrados mais particularmente nos vírus da família dos retrovírus (como o HIV, responsável pela AIDS) e nos Hepadnavírus (como o vírus da hepatite B). Proteínas um tanto específicas com atividade de transcriptase reversa, como eta DNA polimerase, também têm foi identificado na nossa célula. No entanto, essas proteínas não estão localizadas no citoplasma da célula e não se destinam a interagir com mRNAs. Uma modificação de nossos genomas por um mRNA é, portanto, mais de (ciência) -ficção ...

Além disso, não basta que ocorra a transcrição reversa: a integração do DNA obtido no genoma exigiria a presença de outras enzimas chamadas integrases. E se levarmos a ficção ao ponto de considerar a integração apesar de tudo, isso não levaria a efeitos deletérios para a célula hospedeira. Isso exigiria que esse fragmento se encaixasse em uma região contendo um gene, mas os genes não representam a maior parte do nosso genoma. Além disso, tal modificação não seria transmitida à prole de qualquer maneira.

Célula vista por microscopia, com corpo celular e núcleo claramente visíveis.

Nossas células são espaços muito compartimentados. O mRNA injetado pela vacina só entra no corpo celular (azul claro), não tem como acessar o núcleo (roxo). Torsten Wittmann, Universidade da Califórnia, San Francisco / NIH, CC BY-NC

Finalmente, é bom lembrar que os mRNAs da vacina que levam à produção da proteína Spike modificada durante a vacinação são infinitamente menos numerosos do que os mRNAs que produzem a mesma proteína Spike durante a infecção natural. Portanto, o risco, se alguma vez for comprovado, está claramente do lado da infecção natural e não da vacinação.

Por todas essas razões, os “riscos” de modificar nossos genomas por mRNAs de vacinas são virtualmente nulos em termos estatísticos. Corremos um risco muito maior quando tomamos uma aspirina, nosso carro ou embarcamos em um avião ... ou somos infectados com SARS-CoV-2.

Eles foram desenvolvidos muito rapidamente?

Essa observação surge com frequência em debates recentes. Aqui também, deve ser lembrado que a vacinação com ácidos nucléicos, incluindo mRNAs, tem uma longa história (as primeiras tentativas de usar mRNA para vacinação datam do início de 1990).

Muitos publicações pré-clínicas relativos a esta abordagem em animais (roedores, porcos, bovinos e macacos, etc.) foram publicados e não mostraram efeitos colaterais importantes a curto, médio e longo prazo. Além disso, o ensaios clínicos em humanos (fases 1, 2 e 3) demonstraram excelente eficácia da vacina e sem mais efeitos colaterais do que com vacinas convencionais. Deve-se notar de passagem que mesmo nos grupos de placebos (isto é, nos quais nenhum princípio ativo foi injetado), efeitos colaterais são relatados. Isso significa que os referidos efeitos colaterais estão parcialmente relacionados à própria injeção.

Agora temos centenas de milhões de pessoas com mais de 12 anos de idade vacinadas sem grandes efeitos colaterais. Vacinas MRNA proteger contra formas clínicas graves et reduzir significativamente a transmissão viral reduzindo o número de dias em que o vírus é disseminado nas poucas pessoas que, mesmo assim, estão infectadas.

Finalmente, na medicina veterinária, as vacinas de DNA estão disponíveis há vários anos (West-Nile Innovator® contra a doença do Nilo Ocidental em cavalos, Oncept Canine Melanoma® contra melanoma oral em cães e Clynav® contra doença pancreática em salmão) e nenhum adverso importante efeitos foram relatados.

E os fenômenos alérgicos observados em alguns pacientes?

Reações alérgicas foram relatadas em alguns pacientes após a vacinação. As reações alérgicas pós-vacinais, embora raras, são bem conhecidas. Eles estão ligados a certos componentes das vacinas para os quais os pacientes vacinados teriam sido sensibilizados anteriormente (em sua vida cotidiana ou durante vacinações anteriores incluindo o mesmo composto).

Perante o risco de alergias, não somos todos iguais e o nosso património genético desempenha um papel importante. Qualquer reação alérgica (hipersensibilidade tipo 1) passa por uma fase de sensibilização ao antígeno (substância reconhecida como estranha pelo sistema imunológico, que desencadeia a reação) - na primeira vez em que é encontrada - e depois por uma fase de latência. Posteriormente, ao ser novamente confrontado com o mesmo antígeno, o organismo desenvolve a reação alérgica.

Com relação às alergias após a vacinação contra Covid-19, elas foram comparadas a uma substância, o polietilenoglicol, presente em dose baixa em uma formulação de vacina. Esta substância, de uso comum, foi identificado como um alérgeno em casos raros e teria representado um problema em pessoas com risco alérgico conhecido ou não identificado. Nos Estados Unidos e na Europa, onde milhões de pessoas já foram vacinadas, Reações alérgicas foram realmente observados, mas eles permanecem raros.

Geralmente as pessoas em risco conhecem-se e por isso é aconselhável estar atento às vacinas de ARNm, tal como as vacinas mais convencionais, mas também aos antibióticos simples (penicilina) ou mesmo aos alimentos mais clássicos (amendoim, marisco…).

Relação benefício / risco

O tratamento médico nunca é um ato trivial e a vacinação não é uma exceção à regra. Deve ser objeto de uma análise de risco / benefício rigorosa, para nós e para a comunidade, nacional e internacionalmente. No caso da atual pandemia de Covid-19, é claro que os efeitos colaterais associados ao uso de vacinas de mRNA são, na grande maioria dos casos, temporários, limitados e não afetam todos os pacientes vacinados enquanto os riscos para a saúde, econômicos e sociais da crise da Covid-19 estão na vanguarda e para toda a população.

O uso dessas novas armas - seguidas de perto pelos atores responsáveis ​​pela farmacovigilância - vem se revelando cada vez mais um grande avanço no combate às doenças infecciosas. E a revolução pode não parar por aí: na verdade, os mRNAs também podem ser usados ​​para luta contra muitos cânceres, doenças órfãs, E mesmo as alergias !

Francois meurens, Professor de Imuno-Virologia (DMV-PhD) - Oniris (Escola Nacional de Alimentação e Veterinária de Nantes-Atlantique), UMR 1300, Inrae

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