De morcegos a visons: papéis passados, atuais e futuros dos animais em Covid-19

75%: este percentual tornou-se essencial para apresentar a maioria dos artigos e publicações resumidas sobre as origens da atual pandemia; esta é a proporção de doenças humanas emergentes que são ditas “de origem animal”. Assim, quase três em cada quatro doenças infecciosas que atingem a humanidade estão ligadas a zoonoses, transmissíveis de animais para humanos e vice-versa. A vingança do reino animal sobre o homem ou o efeito browniano de uma coevolução, qual é realmente a dimensão zoonótica desse novo vírus?

SSe a origem animal do SARS-CoV-2 agora parece óbvia, os humanos continuam a pesquisar o nome preciso dos "culpados" no código genético do coronavírus. O ponto de partida é agora localizado na ordem dos morcegos onde uma das 1400 espécies de morcegos, Rhinolophus affinis, parece ser o hospedeiro de um vírus muito semelhante (> 96% de identidade genética), mas ainda desprovido de habilidades zoonóticas diretas.

Morcego Rhinolophus smithersi.
Taylor, Stoffberg, Monadjem, Schoeman, Bayliss e Cotterill, CC BY

A hipótese do hospedeiro intermediário permanece aberta, pois a trilha do pangolim parece cada vez menos provável. Se existe um hospedeiro intermediário, é fundamental encontrá-lo, não para dar soluções à crise que vivemos, mas sim para prevenir a próxima. O local e a hora são as duas chaves para a emergência infecciosa e sua prevenção. Um dos cenários considerados é o da existência atual de um ou mais pools de vírus pré-adaptados ao homem, que persistem em uma ou mais populações animais, e que permanecem ocultos de nós por enquanto.

Receptividade animal? Diferentes graus de leitura ...

Em seis meses, já são mais de uma centena de publicações científicas que enfocam a sensibilidade de diferentes espécies animais a esse vírus. Mas antes de discutir os métodos e os resultados obtidos, é muito instrutivo entender seus objetivos; na verdade, a primeira razão pela qual os pesquisadores têm de examinar esse assunto é para encontrar um modelo experimental ideal e confiável. Para entender os mecanismos usados ​​por esse poderoso vírus em humanos e, em seguida, encontrar e testar as respostas terapêuticas ou imunológicas, os pesquisadores precisam de modelos “não humanos”. No entanto, pela primeira vez, faltam roedores: ratos e camundongos não são sensíveis ao SARS-CoV-2, a menos que sejam "humanizados" com a ajuda de modificações genéticas.

Os “habituais” primatas não humanos (principalmente macacos) são sensíveis a ela, mas parecem apresentar formas menos graves que os humanos e seu manejo experimental é sempre mais delicado. Primatas do novo mundo, como saguis (mais fáceis de criar), parece muito menos sensível do que seus primos do velho mundo. Então, se gatos e furões têm aparecido nas publicações, não é tanto para saber se eles desempenham um papel epidemiológico na crise atual (o que parece cada vez menos provável), mas é sobretudo encontrar um modelo de investigação adequado, escolha ditada pelos ensinamentos do SARS-CoV-1, que já no início dos anos 2000 mostrava o seu tropismo preferencial por certos carnívoros como a civeta-palmeira.




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Na verdade, as conclusões que podem ser lidas sobre a sensibilidade do gato infectado experimentalmente por doses muito altas de vírus depositadas diretamente no trato respiratório dificilmente serão transpostas para o mesmo gato em seu ecossistema urbano, mesmo que ele seja cercado por humanos infectados. Fica, portanto, mais fácil entender por que estudos experimentais objetivam a excreção, ou mesmo a transmissão entre animais, enquanto análises de populações urbanas de nossos companheiros domésticos lutam para encontrar alguns animais positivos, aparentemente excretando pequenos vírus e em pouco tempo. O modelo experimental e o tanque não rimam, felizmente para os humanos.

Modelos e previsões: o computador versus os vivos

Além dos objetivos, vamos dar uma olhada nos métodos. Cerca de metade das publicações que desejam explorar a receptividade dos animais ao novo coronavírus o fazem do ângulo da análise molecular do infame receptor de membrana “ACE2”. A “Enzima Conversora de Angiotensina 2” (ACE2) é uma proteína presente tanto na forma livre, mas também ligada à superfície de muitas células de mamíferos. Este é um sítio de ligação para o vírus SARS-CoV-2, que tem uma região chamada "Domínio de ligação da região" (RBD) em uma de suas glicoproteínas de superfície "S" (para "pico") coincidindo com o ACE2 da célula para ser infetado.

A imagem “Key-Lock” frequentemente usada para popularizar esta etapa é refletida na realidade por um verdadeiro acordo tridimensional entre certas sequências de aminoácidos do ACE2 do hospedeiro e aquelas da parte RBD do “S” viral. Essa harmonia é formidavelmente perfeita em humanos e é um dos fatores do "sucesso" desse vírus em nossa espécie. No entanto, esta enzima ACE2 existe em todos os vertebrados. Os pesquisadores têm bancos de dados bastante abrangentes para comparar suas sequências em todos os táxons.

A grande ideia do momento é, portanto, tentar prever a afinidade de uma espécie por este coronavírus de acordo com a composição de sua proteína ACE2: identificação de aminoácidos "chave", reconstrução 3D, composições atômicas, tudo foi examinado, em peneiras diferentes de acordo com as equipes de pesquisa. Assim, obtemos gradientes de pontuações, listas de "aptidões", pirâmides e outras espirais de espécies onde, sem surpresa, a maioria dos primatas não humanos está teoricamente muito "bem" posicionada, e onde então encontramos outras espécies potencialmente muito sensíveis de forma mais inesperada como alguns cetáceos, o tamanduá-bandeira, veadoetc. para o qual a previsão molecular dá altas probabilidades de infecção. Esse tipo de estudo também confirma a baixa afinidade de roedores de laboratório, bem como répteis, anfíbios e pássaros. O que pode nos parecer reconfortante, pois limita o número de hospedeiros e, portanto, de possíveis reservatórios no reino animal.

Este trabalho teórico é atraente, especialmente porque é rápido de implementar e não requer nenhuma experimentação animal, nenhuma investigação de campo. Você não precisa esfregar o vírus para baixar um banco de dados. Ele às vezes complementado por uma abordagem in vitro, onde infectamos células animais e não os próprios animais. Mais cara, essa abordagem permanece respeitosa com a regra 3R (reduzir, refinar, substituir) que visa limitar o uso de testes diretos em animais. Mas ao ler os protocolos em detalhes, você percebe as sutilezas dos métodos que fazem o estudo se afastar ainda mais da realidade. in vivo : em vez de infectar a célula do animal X com vírus humanos SARS-CoV-2, infectamos uma célula quimérica modificada por outro vírus, forçando-a a expressar o receptor ACE2 do animal X. Em seguida, fazemos o bombardeio de proteínas sintéticas virais "S "(sem vírus) para determinar a taxa de anexação ...

Certamente, mas os ensinamentos da ciência da computação e da cultura celular resistem ao teste da natureza? Na verdade. Reduzir a complexidade da infecção viral apenas quando ela se liga à célula hospedeira, sob o argumento de que é uma etapa obrigatória e limitante, nem sempre funciona bem.

Em alguns estudos, podemos ler por exemplo que o furão ou o vison têm probabilidades consideradas “baixas” ou “muito baixas” de ligação ao receptor. Vários Estudos experimentais no furão e os casos de fazendas de dezenas de milhares de visons americanos na Europa (Espanha, Dinamarca, Holanda) provam, pelo contrário, que a proximidade com um ser humano positivo permite que o animal seja infectado e sinais clínicos, eliminação viral e transmissão para outros congêneres. Da mesma forma, o morcego frugívoro egípcio foi experimentalmente infectado quando as previsões tornaram sua receptividade improvável, como muitos outros morcegos frugívoros.

Entre os felinos selvagens, só houve uma pandemia por 10 meses quatro tigres, três leões, tem Puma e recentemente um novo tigre positivo (tudo curado); todos os casos suspeitos em tigres selvagens foram anulados. Animais do zoológico foram infectados por curandeiros positivos na ausência de medidas de barreira e, ainda assim, essas espécies têm uma posição "intermediária" no gradiente de probabilidade de estudos in silico, inferior, por exemplo, às pontuações de renas ou bisões.

Então, que lugar para o animal?

O problema que parece surgir em todos os microscópios voltados para o receptor ACE2 em mamíferos é o seguinte: ele pode funcionar. Parece que o vírus pode, teoricamente, ligar-se a esta enzima em um painel muito grande de espécies de mamíferos, incluindo aquelas que os humanos multiplicaram voluntariamente ao seu redor, como os animais domésticos (carnívoros, mas também bovídeos).

Outra categoria de publicação tem surgido nos últimos meses, a de cenários catastróficos sobre a criação silenciosa de reservatórios animais: e se o vírus sofrer mutação e contaminar o gado, por enquanto muito insensível ? E se a fauna aquática ficou contaminado pela exposição às nossas águas residuais rico em partículas virais?

Até agora, infecções na natureza e os estudos experimentais parecem bastante tranquilizadores pelo fato de que a infecção em animais não é tão imediata quanto entre humanos, com sinais clínicos muito mais moderados (ou mesmo ausentes) e excreções em baixas doses e curtas no tempo.

O caso particular do vison

Hoje, apenas o caso das fazendas de visons americanos implica uma significativa circulação e persistência do vírus entre os animais, bem como uma suspeita de passagem excepcional de animais para humanos. A reação humana, então, não é original: em nome do risco, animais são abatidos na Holanda, Espanha ... Agora que mais de 3 milhões desses mustelídeos foram mortos por causa do Covid-19.

Até a Dinamarca, que havia defendido uma abordagem menos radical neste verão, se vê oprimida e chega a essas medidas extremas. Os martas não morrem do vírus (sua mortalidade é da ordem de 3 por 1000), mas pelas mãos do homem.

A agricultura industrial de vison é, portanto, o único caso atual comprovado antropogênico em que se suspeita de uma circulação inter-animal ativa e rápida. Desde novembro, este também é o único caso em que se detectou que essa sobrevivência prolongada do vírus poderia ter levado ao aparecimento de mutações (na famosa proteína “S”). Isso faz com que algumas pessoas temam que esse tipo de mutação tenha consequências na eficácia das vacinas em desenvolvimento. Primeiro ministro dinamarquês Mette Frederiksen anunciado em conferência de imprensa: para limitar o risco, todos os visons dinamarqueses serão sacrificados esse mes.

Um princípio de precaução que aumentará a desastrosa conta desses mustelídeos para 20 milhões de eutanásias. O número é forte e, aliás, de repente dá a conhecer ao cidadão europeu que 63% da produção mundial de peles desta espécie provém da União Europeia.

Zoonose ou "retro-zoonose"?

À parte os casos de vison na criação, o conceito de zoonose passou a ser prejudicado pela ausência de prova da passagem regular do animal para o homem, sendo então mais preciso no da "retro-zoonose", cenário em que o homem se torna o infectar reservatório para o animal. Isso poderia se tornar um risco adicional pesando sobre as populações de animais ameaçados que estava tentando proteger, como gorilas, orangotangos ou furões de pés pretos.

Os papéis se invertem e o homem acrescenta o risco de infecção ao arsenal já bem abastecido que ele possuía para prejudicar a biodiversidade animal. Esta não é a primeira vez que humanos transmitem um de seus coronavírus: em 2016, o ecoturismo em torno dos chimpanzés no Parque Nacional de Taï na Costa do Marfim estava na origem da transmissão do HCoV-OC43, um coronavírus muito comum na síndrome do resfriado, a uma população de chimpanzés, na qual os sinais clínicos eram felizmente tão brandos quanto os de seus primos humanos.

Apesar do peso desses riscos cruzados, o animal ainda consegue sair do único círculo epidemiológico para auxiliar os humanos em sua batalha contra esta pandemia e continuam a poder ajudá-los:

  • Assim, o cão aprende a detectar pacientes com Covid-19 da mesma forma que o faz com tuberculose, doença de Parkinson ou certos tipos de câncer. Uma equipe deUniversidade Veterinária da Pensilvânia e outro de Escola Nacional de Veterinária Maisons-Alfort estão atualmente treinando cães para esta detecção, Aeroporto de Helsinque já os utilizo nos terminais. Resta saber como evitar a contaminação do próprio cão durante essas investigações olfativas.
  • Os morcegos revelam novos mecanismos de modulação inflamatória. Com as mesmas armas do nosso sistema imunológico (interferon, anticorpos, etc.), conseguem manter apenas algumas cópias virais sem adoecer, evitando invasão e morte celular. Sua imunidade contorna cuidadosamente a armadilha da tempestade de citocinas, que muitas vezes é fatal para a humanidade.
  • Após a "humanização", o homem faz com que o camundongo recalibre seu sistema imunológico para produzir anticorpos contra esse vírus que normalmente não o afetam. Dentre os mais de 200 anticorpos diferentes produzidos, um candidato que bloqueia no alvo foi selecionado para integrar um coquetel terapêutico, devido à sua eficácia em bloquear a região “RBD” do vírus, impedindo-o de se ligar à célula hospedeira. Um dos anfitriões famosos que já se beneficia desse auxílio murino não é outro que o atual inquilino da Casa Branca.
  • Ainda mais inesperadamente, um camelídeo (o Lama) demonstra a capacidade de seu sistema imunológico humoral de produzir anticorpos formidáveis ​​contra essa famosa glicoproteína viral “S”. Já objetivada durante os ensaios de vacinas no SARS-Cov-1 e MERS, essa produção de anticorpos (chamados "VHH") chama a atenção dos pesquisadores, pois parecem realmente neutralizar os betacoronavírus, e seu pequeno tamanho molecular os torna bons candidatos para locais aplicações o mais próximo possível das vias de entrada viral (por exemplo, spray nasal).

Se essa pandemia costuma ser uma oportunidade para questionar os padrões de interação entre humanos e animais, apontando o dedo para a superexploração e invasão do habitat do primeiro pelo segundo, também parece ser hora de sairmos de nossa visão puramente epidemiológica do animal onde é apenas um vetor, reservatório, hospedeiro, pode ser também uma inspiração, um auxiliar ou apenas um suporte. E o veterinário se perguntou: se fosse a vez dos animais se preocuparem com os humanos em nome da biodiversidade animal, eles se importariam tanto com a mortalidade de 0.00015% em nossa espécie?

Alexis Lecu, Veterinário, Museu Nacional de História Natural (MNHN)

Este artigo foi republicado a partir de A Conversação sob licença Creative Commons. Leia oartigo original.

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