Cloroquina e infecções virais: o que você precisa saber

Ontem desconhecido para a maioria, ohidroxicloroquina (nome comercial Plaquenil) está hoje no centro de uma questão médica, científica e ética. Devido à progressão da pandemia, esses debates que começaram na França agora sabem vários desenvolvimentos no exterior, especialmente nos EUA, onde o presidente Donald Trump e o professor Anthony Fauci, diretor do Instituto Nacional de Alergias e Doenças Infecciosas, se opõem abertamente.

Tcomeçou em 19 de fevereiro de 2020 com um comunicação do Departamento de Farmacologia da Universidade Chinesa de Qingdao mencionando a atividade antiviral do fosfato de cloroquina in vitro. Em XNUMX de março, uma equipe chinesa da província de Guandong lançou um segundo artigo relatando os resultados do tratamento de uma pequena coorte de 30 pacientes com uma dose diária de 400 mg de hidroxicloroquina por 5 dias. O endpoint primário foi a negativação da carga viral de Covid-19 ao nível da faringe após 7 dias. Este estudo não mencionou nenhuma diferença significativa entre o grupo tratado e o grupo controle.

Embora atualmente não haja dados de consenso sobre Covid-19, a história de uma potencial atividade inibitória da cloroquina (e seu derivado, hidroxicloroquina) contra coronavírus não é nova. Ele remonta à epidemia de SARS-CoV no início de 2000. Na época, várias equipes descreveram sua atividade antiviral por investigações in vitro. De volta às moléculas que causaram o fluxo de muita tinta.

O que é cloroquina

A cloroquina é produzida por síntese química. É um derivado da quinina, um alcalóide isolado em 1820 por dois farmacêuticos-químicos franceses, Pierre Joseph Pelletier e Joseph Bienaimé Caventou, da casca da cinchona, um arbusto nativo do Equador e conhecido pelo nome de "árvore da febre" pelos Índios do planalto andino.

A cloroquina, inicialmente comercializada com o nome de Nivaquina, era um medicamento central na luta contra a malária. Foi amplamente utilizado durante as três ou quatro décadas após a Segunda Guerra Mundial, mas seu interesse por essa indicação tornou-se agora anedótico. De fato, Plasmodium falciparum, a espécie mais difundida (e potencialmente mortal) do parasita causador da malária desenvolveu resistência à cloroquina em uma escala quase global.

Como qualquer medicamento, porém, essa terapia não é isenta de riscos: uma dose de 2 gramas de cloroquina é tóxica, enquanto 4 gramas é uma dose letal. O desenvolvimento do sulfato de hidroxicloroquina, mais bem tolerado pelo organismo, constituiu-se em uma alternativa, porém, ainda sujeita à prescrição médica devido à sua estreita margem terapêutica. Este medicamento não é usado como antimalárico, mas é amplamente prescrito em certas doenças autoimunes, como lúpus e artrite reumatóide, devido às suas propriedades antiinflamatórias. As doses geralmente prescritas são de 600 mg / dia por vários meses.

Como funcionam essas substâncias?

A cloroquina e a hidroxicloroquina têm numerosos e complexos efeitos terapêuticos. Sua principal ação está ligada a uma inibição das funções lisossomais. Lisossomos são vesículas encontradas em células que contêm enzimas. Ativo quando o pH é ácido, este último é capaz de digerir a maioria dos componentes da célula: proteínas, açúcares, lipídios, ácidos nucléicos, etc.

O que são lisossomos

Muito cedo, foi demonstrado que a cloroquina tem uma afinidade notável para os lisossomos. Uma vez concentrado no interior, aumenta o pH e, portanto, interrompe suas funções enzimáticas. Os cientistas também descobriram que a cloroquina e a hidroxicloroquina estabilizam as membranas dos endossomos, outro tipo de vesícula presente na célula e envolvida no trânsito e na classificação de moléculas.

Esta propriedade da cloroquina explica seu efeito antimalárico. Na verdade, durante seu ciclo de vida, os parasitas responsáveis ​​pela malária entram nas células vermelhas do sangue, das quais cortam a hemoglobina para produzir suas próprias proteínas. Para isso, eles usam enzimas contidas em um vacúolo digestivo. Ao acumular no último, a cloroquina interrompe o funcionamento enzimático, como o que acontece nos lisossomos.

Além desses efeitos, a cloroquina influencia outros níveis do corpo, por inibir as funções de efetores da imunidade inata (monócitos / macrófagos) e específicos (ativação de linfócitos), ou por interferir em certas vias de sinalização celular. Essas propriedades são a fonte de seus efeitos antiinflamatórios, usados ​​para tratar doenças autoimunes, como a artrite reumatóide.

Finalmente, foi comprovado que a cloroquina interfere na dupla hélice do DNA. É, portanto, um composto relativamente tóxico, apresentando risco de genotoxicidade que se expressa principalmente durante o seu uso em terapia de longa duração.

Os efeitos colaterais mais comuns durante o tratamento são sintomas gastrointestinais, como vômitos e diarreia. No entanto, outros problemas mais sérios, como danos à retina (retinopatia) ou ao coração (cardiomiopatia), podem ocorrer com a exposição de longo prazo à cloroquina. Além disso, como acontece com muitos medicamentos com uma janela terapêutica estreita, também é imperativo monitorar a função renal em idosos para evitar overdoses.

A cloroquina interfere com certos microrganismos

A cloroquina e a hidroxicloroquina são, portanto, potencialmente capazes de interferir no desenvolvimento de microrganismos que infectam as células e desviam seus lisossomas ou seus endossomos para seu benefício.

A eficácia da cloroquina foi, portanto, comprovada no tratamento de Febre Q, causada pela bactéria altamente infecciosa Coxiella burnetii, que entra nas células e pode causar sérios problemas de coração, ou o Doença de Whipple, devido a outro bactéria intracelular, que requer tratamento para toda a vida.

Quando se trata de vírus, as coisas são menos claras. Em 2005, o trabalho realizado em células de primatas revelou um activité in vitro no vírus SARS-CoV-1, responsável pela epidemia de SARS de 2003. O SARS-CoV-1 responsável pela doença, tendo desaparecido, os investigadores continuaram a testar a actividade da cloroquina, em particular no MERS-CoV, com resultados encorajadores in vitro.

Por outro lado, outros estudos mostraram falta de eficácia in vivo em outros vírus, como chikungunyade a dengue, ou por a gripe.

Para infectar uma célula, os vírus primeiro se fixam em sua superfície. No caso de vírus envelopados, ou seja, vírus envolvidos por uma membrana, como o SARS-CoV-2, o próximo passo é fundir a referida membrana com a da célula. Dependendo do vírus, essa fusão pode ocorrer na superfície celular ou em endossomos após a internalização da partícula viral.

O ciclo de vida do coronavírus do tipo SARS-CoV ou MERS-CoV. A liberação de material genético do vírus depende do pH do endossomo que o contém (após Wit E et al., (2016) Nature Reviews Microbiologia, doi: 10.1038 / nrmicro.2016.81)
Vega Asensio/Wikimedia Commons

No caso do coronavírus SARS-CoV-2, a cloroquina poderia inibir a fusão da membrana viral com a membrana celular, evitando assim a passagem do vírus no compartimento citoplasmático. A hidroxicloroquina também inibe a replicação in vitro do SARS-CoV-2 em culturas de células.

Covid-19: a hidroxicloroquina é eficaz?

Nesta fase do conhecimento, deve-se destacar que se considera que a transição dos primeiros sintomas da doença para a síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) se deve muito provavelmente a uma liberação descontrolada de moléculas promotoras da infecção, que desencadeariam "tempestade inflamatória".

Testar a relevância farmacológica da hidroxicloroquina não é, portanto, ilógico: pode ser devido à sua capacidade de bloquear o coronavírus e suas propriedades antiinflamatórias. É com esse espírito que, em 8 de março de 2020, pesquisadores do Drug Clinical Trial Center de Pequim expressaram seu interesse no tratamento de pacientes com Covid-19. por hidroxicloroquina em vez de cloroquina.

Didier Raoult e sua equipe, no IHU Méditerranée-infecção em Marselha, então decidiram realizar dois testes preliminares. Os resultados do primeiro desses testes, publicado em 20 de março de 2020, indicaria que um tratamento de oito dias, combinando hidroxicloroquina com um antibiótico macrolídeo, azitromicina, resultaria em "eliminação viral" (o vírus não é mais detectado em pacientes ou em culturas de células). Este antibiótico é usado porque foi demonstrado que, no caso de infecção pelo vírus influenza A (H1N1), interfere no processo de internalização do vírus. Outros estudos mencionam um ação antiviral em vírus pertencentes a gênero Enterovirus.

Este trabalho tem sido objeto de várias críticas e discussões. quanto à sua metodologia : pequeno número de pacientes, ensaio não randomizado, ausência de grupo controle, etc. Além disso, uma equipe do hospital Saint-Louis está falhou em reproduzir os resultados de eliminação viral.

Será, portanto, necessário realizar mais ensaios clínicos em grandes coortes para determinar se os resultados observados in vitro traduzem bem em efeitos interessantes in vivo, e, em caso afirmativo, para avaliar os riscos associados aos efeitos colaterais, determinar a dosagem ideal, as indicações para este medicamento potencial, etc.

Lançado em 22 de março, o estudo Discovery planeja incluir 3 pacientes europeus. Embora a hidroxicloroquina tenha sido excluída inicialmente, um braço do estudo agora se concentrará em sua avaliação, mas sem combiná-la com a azitromicina. Por sua vez, o Angers University Hospital lançou o julgamento Hycovid, que visa testar a eficácia dessa molécula em 1300 pacientes. Finalmente, a OMS está considerando a realização de um ensaio controlado por placebo para avaliar o profilaxia de cloroquina de longo prazo. O estudo envolveria 20 profissionais de saúde, com cloroquina sendo testada diariamente com as doses usadas para artrite reumatóide.

A menos que haja uma grande surpresa, provavelmente será necessário esperar mais algumas semanas antes de saber com certeza se os resultados das primeiras comunicações chinesas e francesas, que diziam respeito a um pequeno número de pacientes, serão confirmados (ou não) em séries maiores.A Conversação

Emmanuel Drouet, Farmacêutico, Doutor em Virologia Humana, Université Grenoble Alpes

Este artigo foi republicado a partir de A Conversação sob licença Creative Commons. Leia oartigo original.

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