Trissomia 21: Um hormônio abre novos caminhos de tratamento

Pessoas com trissomia 21 têm deficiências cognitivas muito debilitantes. Um estudo piloto cujos resultados foram publicados na revista Science revela o importante papel desempenhado por um hormônio, o GnRH, nesses problemas de cognição. Vincent Prévot, neuroendocrinologista do Inserm, e Nelly Pitteloud, endocrinologista da Universidade de Lausanne, supervisionaram essa pesquisa, que pode abrir novos caminhos terapêuticos. 

A Conversa: O que é GnRH, o hormônio que é o foco de sua pesquisa?

Vicente Prevot: La hormônio liberador de gonadotrofinas, ou GnRH, é o principal hormônio reprodutivo em todos os mamíferos, incluindo humanos. Mas seu papel não termina aí.

É um neuro-hormônio, ou seja, um hormônio que é secretado por certas células nervosas, os neurônios GnRH. Ao contrário de outros neurônios, estes não se originam no cérebro, mas na cavidade nasal. Eles então migram para as regiões cerebrais durante a formação do embrião. Em humanos, existem cerca de 10, que é muito poucos (estima-se que o cérebro humano tenha cerca de cem bilhões de neurônios, nota do editor).

Durante o desenvolvimento, os neurônios GnRH colonizam o cérebro. Alguns param no nível do bulbo olfativo, outros migram para certas regiões do córtex. Cerca de 2000 migram para o hipotálamo.

Embora poucos em número e espalhados por todo o cérebro, os neurônios GnRH trabalham de forma coordenada para secretar “pulsos” de GnRH. Esses picos hormonais serão percebidos pela hipófise como muitos sinais de ativação. Em resposta, essa glândula secretará outros hormônios, chamados gonadotrofinas, como o LH (hormônio luteinizante, hormônio luteinizante), que atuará nas gônadas (ovários e testículos), promovendo seu crescimento e a produção de gametas.

Além desse papel central nas funções sexuais, também foi estabelecida uma ligação entre os neurônios GnRH e o olfato. De fato, em algumas pessoas, a migração de neurônios GnRH não ocorre. Observamos então não apenas a ausência de puberdade, mas também anosmia, ou seja, uma incapacidade de perceber odores.

Além dessas duas funções já conhecidas, pela primeira vez, nosso trabalho revelou a importância do GnRH em outro domínio: a cognição.

Ao dar GnRH a pessoas com síndrome de Down em um pequeno ensaio clínico piloto "aberto" (os participantes e membros da equipe clínica sabem que estão recebendo o medicamento, sem placebo), vimos de fato uma melhora em suas habilidades cognitivas. Esses resultados confirmar o que observamos em um modelo animal dessa condição, ou seja, em camundongos.

TC: Por que você decidiu se interessar por esse hormônio no contexto da trissomia 21?

PV: Sabíamos que na trissomia 21, as características clínicas da doença, ou seja, sua manifestação, são exacerbadas no momento da puberdade. Durante a primeira infância, os pacientes com síndrome de Down são capazes de perceber odores. No entanto, eles perdem essa capacidade rapidamente na puberdade.

Da mesma forma, se antes da puberdade as habilidades de aprendizagem das crianças com síndrome de Down são aproximadamente equivalentes às de outras crianças, seus distúrbios cognitivos pioram durante esse período da vida, ou logo após.

Um segundo motivo nos fez olhar para a trissomia 21: sabíamos que o promotor do GnRH (a parte do DNA que controla seu nível de expressão) é dependente de vários microRNAs que estão localizados no cromossomo 21, presente em triplicado nessa condição. Também já mostramos anteriormente que vários desses microRNAs desempenharam um papel fundamental no controle do promotor de GnRH após o nascimento.

Se esse “interruptor” não funcionar mais corretamente, os indivíduos terão deficiências de GnRH. Talvez seja o que acontece em pacientes com síndrome de Down: o fato de os genes que codificam esses micro-RNAs de controle estarem presentes em 21 cópias poderia perturbar os neurônios GnRH.

Para verificar essas hipóteses, começamos estudando os efeitos do GnRH em um modelo de camundongo com síndrome de Down que imita os efeitos da síndrome de Down em humanos. Esses roedores apresentam notavelmente problemas de olfato e cognição diminuída na idade adulta.

Administramos GnRH a esses camundongos modelo, em doses e condições (pulso) próximas ao que ocorre em camundongos selvagens (saudáveis). Resultado: o simples fato de restaurar uma taxa normal de produção de GnRH para esses animais resultou em uma melhora em seu desempenho olfativo e cognitivo. Essa experiência foi a chave para entrar na clínica, ou seja, em humanos.

TC: Essa transição aconteceu muito rapidamente. Será porque o GnRH já era usado como tratamento para outras indicações?

Nelly Pitteloud: De fato. O GnRH é comumente administrado por endocrinologistas reprodutivos para restaurar a fertilidade em pacientes com deficiência congênita desse hormônio. São tratamentos em que temos muita experiência: sabemos que são bem tolerados, têm poucos efeitos adversos, não apresentam problemas de toxicidade, etc.

Diante desses elementos, recebemos o sinal verde da Comissão de Ética em menos de um ano. Após essa autorização, começamos a recrutar pacientes. Abrimos imediatamente o estudo para homens e mulheres, mas não tivemos nenhuma inscrição de pacientes que atendesse aos critérios de inclusão (em particular porque os entrevistados não precisavam estar em tratamento hormonal). Nosso trabalho, portanto, se concentrou apenas em homens de 20 a 50 anos (sete no total).

A ideia era administrar o GnRH de acordo com métodos que imitassem o que estava acontecendo em indivíduos sem síndrome de Down, depois medir qualquer alteração usando um teste cognitivo (o teste MoCA, Montreal Cognitive Assessment, escolhido por ser curto e adaptado para pessoas com deficiência intelectual e déficit de atenção) e exames de ressonância magnética funcional (fMRI) realizados antes e após um tratamento de 6 meses.

Por que fMRI? Porque sabemos que na população sem síndrome de Down existem conexões, em repouso, entre as áreas visuais localizadas na parte posterior do cérebro e o córtex sensório-motor, que está em posição mais anterior. Mas em pacientes com trissomia 21, essas conexões são alteradas: algumas são mínimas, outras são muito importantes.

Concretamente, os participantes foram equipados com um pod (reservatório composto por uma pequena cânula que passa sob a pele) semelhante ao utilizado para administrar insulina aos diabéticos, mas contendo GnRH. A administração do neurohormônio é feita por meio de um "manager", uma espécie de computador que enviará a ordem para injetar a quantidade necessária de GnRH entre intervalos de duas horas (diferentemente do vagens diabéticos, que difundem a insulina continuamente). Após seis meses de tratamento, seu desempenho cognitivo foi testado novamente, uma nova ressonância magnética foi realizada e os dados comparados com os obtidos antes do tratamento.

TC: O que seus resultados mostraram?

NP: Acima de tudo, que o tratamento tenha sido bem tolerado, sem efeitos adversos.

Após seis meses, vimos melhorias nos resultados obtidos no segundo teste cognitivo. No entanto, recebemos esses dados iniciais com cautela, porque nosso estudo não inclui um braço de controle “randomizado”.

Deve-se notar que os estudos clínicos podem estar sujeitos a viés. Pode-se imaginar, por exemplo, que as pessoas que cuidam dos pacientes e querem que o tratamento funcione inconscientemente influenciam os resultados, ou que os pacientes que sabem que estão recebendo um tratamento podem estar sujeitos ao efeito placebo. Ou que, quando retornam após 6 meses para fazer o segundo teste cognitivo, o fato de conhecerem a equipe clínica, os locais, podem tranquilizá-los; menos estressados ​​do que na primeira vez, eles podem obter melhores resultados de teste, não relacionados ao tratamento.

Para reduzir esses vieses, a pesquisa clínica utiliza os chamados estudos “randomizados”. Os participantes são divididos por sorteio em dois grupos (falamos de “armas”). Em um, eles recebem o medicamento, no outro, um placebo. Se houver vieses no estudo, eles serão encontrados em ambos os braços.

Os dados da ressonância magnética funcional, no entanto, mostraram-se consistentes com esses resultados iniciais: os neurorradiologistas que os analisaram nunca tinham visto isso. Naquele momento, pensamos que algo estava realmente acontecendo.

De fato, dos sete pacientes, seis apresentaram uma melhora em suas habilidades cognitivas de cerca de 10 a 30%. Sua representação 3D melhorou, assim como sua capacidade de entender instruções e sua atenção. A disparidade observada nos resultados pode ser explicada principalmente pelo fato de que inicialmente os desempenhos cognitivos dos pacientes eram muito diversos.

No entanto, nenhuma melhora foi observada em seu olfato. No entanto, este ponto é bastante difícil de avaliar em pacientes afetados por uma deficiência intelectual.

As ressonâncias também revelaram que algumas conexões foram restauradas, principalmente nas áreas visuais e no córtex sensório-motor. O novo "mapeamento" cerebral obtido após o tratamento mostrou-se mais próximo ao de indivíduos não trissômicos 21. Isso corresponde bem às melhoras clínicas observadas. Curiosamente, essas mudanças também foram observadas na pessoa cujo teste cognitivo não melhorou significativamente.

TC: Sabemos o que acontece após a interrupção do tratamento?

NP: Não, ainda não sabemos. Até agora, apenas três pacientes completaram seus 6 meses sem tratamento. Eles fizeram o teste cognitivo e a ressonância magnética novamente, mas não teremos as análises desses novos dados até cerca de 3 meses a partir de agora.

No entanto, pode-se especular que provavelmente haverá um declínio. No entanto, isso ainda precisa ser confirmado.

TC: Esses resultados abrem um novo caminho terapêutico para melhorar a vida dos pacientes com síndrome de Down?

NP: Os depoimentos da comitiva de alguns dos pacientes parecem atestar uma melhora em sua qualidade de vida. Mas, por mais animadores que sejam esses resultados e depoimentos, ainda há muito a ser feito para confirmar esse trabalho.

Vamos agora montar um ensaio clínico maior, recrutando 60 participantes (este número foi determinado pelos nossos estatísticos com base nos resultados obtidos durante este primeiro estudo piloto), incluindo mulheres. É importante ressaltar que este novo estudo conterá um braço de controle randomizado, para que ninguém saiba quem está recebendo GnRH e quem está recebendo placebo, nem os pacientes nem os membros da equipe clínica.

Sejamos claros: se esses resultados preliminares parecem promissores, devemos ser muito cuidadosos. Isso não quer dizer que o GnRH possa restaurar totalmente as habilidades cognitivas de pessoas com trissomia 21. De fato, embora nosso trabalho demonstre que o GnRH desempenha um papel na cognição, esse hormônio não é, de longe, o fator essencial em seres humanos.

Como prova, a grande maioria dos pacientes sem síndrome de Down que têm um problema congênito de receptores de GnRH geralmente não apresentam deficiência intelectual. Isso sugere que existem mecanismos de compensação.

PV: Deve-se entender que existem dois cenários em relação à deficiência de GnRH. O receptor para o hormônio pode não estar presente no início da vida, como em pacientes com doenças congênitas. Neste caso, o cérebro provavelmente se adapta.

Em outros casos, como na trissomia 21, o sistema GnRH funciona corretamente por um período de vida, depois começa a funcionar mal. O cérebro então não consegue se adaptar, o que desencadeia problemas cognitivos. Nos indivíduos em questão, o GnRH parece, portanto, desempenhar um papel mais importante na cognição do que naqueles afetados por uma deficiência congênita. Já vimos isso em outros trabalhos, em camundongos. Ao inibir, em camundongos normais, os receptores dos neurônios GnRH, estes desenvolvem deficiências cognitivas e olfativas tão pronunciadas quanto as dos camundongos com síndrome de Down.

Suspeita-se que esses mecanismos também possam desempenhar um papel no envelhecimento patológico do cérebro, ou mesmo em certas doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer. O trabalho está em andamento para esclarecer o papel do GnRH nesses cenários.

Uma coisa é certa: por mais importante que seja esse neurohormônio, não é uma molécula milagrosa que melhoraria, restauraria ou protegeria a cognição, mas sim uma peça importante de um complexo quebra-cabeça hormonal. Este trabalho sugere que restaurar, em pacientes com síndrome de Down, o ritmo biológico de sua liberação, tal como existe em pessoas saudáveis, poderia possibilitar a mobilização de sua reserva cognitiva.

Vicente Prévot, Diretor de Pesquisa em Neuroendocrinologia e Neurociências, Insermo et nelly pitteloud, Professor da Universidade de Lausanne - Chefe do Departamento de Endocrinologia, Diabetologia e Metabolismo do Centre hospitalier universitaire vaudois (ChuV), Universidade de Lausanne

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