Antivirais e vacinas: atualização sobre caminhos para conter o coronavírus

Uma semana depois que a China notificou a OMS dos primeiros casos de pneumonia grave de origem desconhecida, 31 de dezembro de 2019, foi identificado o agente em questão: um novo coronavírus, já batizado de SARS-CoV-2. Poucos dias depois, seu genoma já estava disponível. Em pouco menos de três meses, mais de 970 artigos científicos apareceram no banco de dados PubMed.

CConhecer a biologia do vírus facilita a construção de estratégias terapêuticas (antivirais) e preventivas (vacinas). Sabemos que seu genoma tem 79% de semelhança com o vírus SARS-CoV-1 (responsável pela SARS - síndrome respiratória aguda grave), que a chave para a entrada do vírus em nossas células é a proteína S, e que sua ligação passa pelo ACE2 receptor.

A proteína S do SARS-CoV-2 tem 76% de similaridade com a do vírus SARS-CoV-1 e sua afinidade pelo receptor ACE2 é maior. Isso poderia explicar porque o novo coronavírus é mais contagioso e transmissível do que o SARS-CoV-1. A entrada do vírus também é facilitada por uma protease localizada na própria célula, chamada TMPRSS211.

Uma vez que o vírus SARS-CoV-2 está dentro da célula, ele ativa vários de seus genes. Entre as mais importantes estão as que produzem a RNA polimerase (RdRp), enzima que replica o genoma do vírus, assim como as proteases C3CLpro e PLpro, que estão envolvidas no processamento de proteínas virais. Esses genes são semelhantes aos do SARS-Cov-1 a 95, 95 e 83%, respectivamente.

Em apenas três meses, várias propostas terapêuticas e vacinais surgiram para combater esse novo coronavírus. Nunca a ciência avançou tanto em tão pouco tempo para combater uma epidemia. Muitas dessas propostas vêm de grupos de pesquisa que trabalharam durante anos contra outros vírus, notadamente os de SARS e MERS (Síndrome Respiratória do Oriente Médio - Síndrome respiratória do Oriente Médio). Todo esse conhecimento acumulado possibilitou avançar com velocidade sem precedentes.

Terapias antivirais para curar

Conhecer em detalhes o genoma do vírus e como ele se multiplica nas células nos permite oferecer antivirais que o bloqueiam e inibem sua multiplicação.

Inibe a entrada do vírus

A cloroquina é usada há anos contra a malária. Este medicamento (popular e barato) também é conhecido por ser um forte antiviral que bloqueia o acesso do vírus às células. Por esta razão, vários grupos de pesquisa estão interessados ​​em sua eficácia na redução da carga viral em pacientes com SARS-Cov-2.

Alguns dos vírus envolvidos por um envelope, como o SARS-CoV-2, entram na célula por endocitose, formando uma pequena vesícula. Uma vez lá dentro, a queda do pH promove a fusão do envelope do vírus com a membrana vesicular que o contém, de modo que é liberado no citoplasma.

No caso do SARS-CoV-2, a cloroquina evitaria essa queda no pH, que inibiria a fusão das membranas, a fim de impedir a entrada do vírus no citoplasma da célula. Por enquanto, pudemos ver que a hidroxicloroquina, um derivado menos tóxico, inibe a réplica do SARS-Cov-2 in vitro em culturas de células.

Esta não é a única proposta atualmente em consideração para evitar que o coronavírus entre nas células. Baricitinibe, um medicamento antiinflamatório aprovado para tratar a artrite reumatóide, poderia inibir a endocitose do vírus. O mesilato de camostat, um medicamento aprovado no Japão para a inflamação do pâncreas, inibe a protease celular TMPRSS2 necessária para a entrada do vírus. Está provado que este composto bloqueia a entrada do vírus nas células pulmonares.

Inibe a RNA polimerase viral

Um dos antivirais mais promissores contra o SARS-Cov-2 é o remdesivir, um inibidor análogo de nucleotídeo da RNA polimerase viral, que impede o vírus de se multiplicar no interior da célula.

Remdesivir foi anteriormente usado contra SARS-Cov-1 e MERS-CoV e foi testado com sucesso durante surtos recentes de Ebola, bem como contra outros vírus de RNA. É, portanto, um antiviral de amplo espectro. Pelo menos doze ensaios clínicos de fase II já estão em andamento na China e nos Estados Unidos, e outro ensaio de fase III foi iniciado com 1 pacientes na Ásia.

O favipiravir é outro inibidor da RNA polimerase viral de amplo espectro para o qual os ensaios clínicos foram iniciados: os resultados iniciais, envolvendo 340 pacientes chineses, foram satisfatórios. Este medicamento foi aprovado como um inibidor do vírus da gripe e foi testado contra outros vírus de RNA.

Inibir proteases

Foi sugerido que a combinação de ritonavir e lopinavir poderia inibir as proteases da SARS-CoV-2. Esses compostos já são usados ​​para tratar a infecção pelo HIV.

O lopinavir é um inibidor da protease do vírus, que é facilmente decomposto no sangue do paciente. O ritonavir atua como um protetor e previne a degradação do lopinavir, razão pela qual eles são administrados juntos.

Infelizmente, um artigo que acaba de ser publicado demonstra, após ensaios em 199 pacientes, que esta combinação ritonavir-lopinavir é ineficaz contra o coronavírus.

Boas notícias, no entanto, pelo menos 27 ensaios clínicos estão em andamento, envolvendo diferentes combinações de tratamentos antivirais, como interferon alfa-2b, ribavirina, metilprednisolona e azvudina.

Esses tratamentos permanecem experimentais, mas podemos esperar que alguns sejam úteis para os casos mais graves.

Vacinas para o futuro

A outra estratégia de controle do vírus é por meio de vacinas. Lembre-se de que são preventivos: podem nos proteger da próxima onda do vírus, caso ele volte. QUEM já tem uma lista pelo menos 41 candidatos.

Uma das mais avançadas talvez seja a proposta por uma equipe chinesa, uma vacina recombinante baseada em um vetor adenoviral contendo o gene S do SARS-CoV-2. Já foi testado em macacos antes e é conhecido por produzir imunidade. Um ensaio clínico de fase I testando três doses diferentes deve começar com 108 voluntários saudáveis, com idades entre 18 e 60 anos. O objetivo é garantir a segurança da vacina (avaliar possíveis efeitos colaterais) e determinar qual dose induz a resposta mais forte em termos de produção de anticorpos.

Outras propostas vêm de CEPI, associação internacional em que colaboram organizações públicas, privadas, civis e filantrópicas, com o objetivo de desenvolver vacinas contra futuras epidemias. Atualmente, o CEPI já está financiando oito projetos de vacina contra SARS-CoV-2, que incluem vacinas recombinantes, vacinas de proteína e vacinas de ácido nucléico.

Aqui estão eles :

Vacina recombinante usando o vírus do sarampo como vetor (Institut Pasteur, Themis Bioscience e University of Pittsburgh)

É sobre uma vacina baseada em um vírus atenuado do sarampo. Isso é usado como um veículo dentro do qual existe um gene que codifica uma proteína do vírus SARS-CoV-2. O vírus vetor entrega o antígeno SARS-CoV-2 ao sistema imunológico para induzir uma resposta protetora.

Esse consórcio já demonstrou sua experiência no desenvolvimento dessas vacinas, dirigidas contra MERS, HIV, febre amarela, vírus do Nilo Ocidental, dengue e outras doenças emergentes. A vacina deles está em fase pré-clínica.

Vacina recombinante baseada no vírus da gripe (Universidade de Hong Kong)

É também uma vacina viva que usa um vírus da gripe atenuado como vetor, ao qual o gene de virulência NS1 foi removido para torná-lo não virulento e um gene para o vírus SARS-Cov-2 foi adicionado.

Essa abordagem tem algumas vantagens: pode ser combinada com qualquer cepa de influenza sazonal e, portanto, servir como vacina contra influenza ao mesmo tempo. Isso poderia ser fabricado rapidamente nas mesmas linhas de produção das vacinas contra a gripe e poderia ser administrado como uma vacina em spray intranasal. Esta vacina está atualmente em fase pré-clínica.

Vacina recombinante usando o adenovírus de chimpanzé Oxford, ChAdOx1 como vetor (Instituto Jenner, Universidade de Oxford)

Este vetor atenuado também é capaz de transportar o gene que codifica um antígeno de coronavírus. Neste caso, o adenovírus recombinante contém o gene da glicoproteína S SARS-CoV-2. Ele foi testado em voluntários com modelos para MERS, influenza, chikungunya e outros patógenos, como malária e tuberculose.

Esta vacina pode ser produzida em grande escala em linhagens celulares de embriões de aves. Está na fase pré-clínica.

Vacina baseada em proteínas recombinantes obtidas por nanotecnologia (Novavax)

Esta empresa já possui vacinas em ensaios clínicos de fase III contra outras infecções respiratórias, como a gripe adulta (Nano-Flu) e o vírus sincicial respiratório (RSV-F). Também fabricou vacinas contra SARS-CoV e MERS-CoV.

Sua tecnologia é baseada na produção de proteínas recombinantes que são montadas em nanopartículas e são administrados com um adjuvante patenteado, Matrix-M. Este composto (uma mistura de saponinas vegetais, colesterol e fosfolipídios) é um imunógeno bem tolerado, capaz de estimular uma resposta imune não específica potente e duradoura.

Vacina de proteína recombinante (University of Queensland)

Essa abordagem consiste na criação de moléculas quiméricas capazes de manter a estrutura tridimensional original do antígeno viral. Eles usam um técnica conhecida como "grampo molecular" (grampo molecular), o que permite a produção de vacinas a partir do genoma do vírus em tempo recorde. Está na fase pré-clínica.

Vacina MRNA-1273 (Moderna)

Esta é uma vacina composta por um pequeno fragmento de RNA mensageiro contendo as instruções necessárias para sintetizar parte da proteína S do SARS-Cov-2. A ideia é que, uma vez introduzidas em nossas células, elas formem a proteína viral, que atua como um antígeno e estimula o organismo a produzir anticorpos. Encontra-se na fase clínica e foram iniciados ensaios em voluntários saudáveis.

Vacina de RNA mensageiro (CureVac)

Trata-se de uma proposta semelhante à anterior, baseada na utilização de moléculas de RNA mensageiro recombinante que são facilmente reconhecidas pela maquinaria celular e produzem grande quantidade de antígenos. Eles são embalados em nanopartículas lipídicas ou outros vetores. Em fase pré-clínica.

Vacina DNA INO-4800 (Inovio Pharmaceuticals)

Essa plataforma fabrica vacinas sintéticas com base no DNA do gene da proteína S de superfície do coronavírus. Essa empresa já havia desenvolvido um protótipo direcionado contra o MERS-CoV (vacina INO-4700), atualmente em ensaio clínico fase II.

Recentemente, a Inovio Pharmaceuticals publicou os resultados da fase I da vacina INO-4700: estes comprovam que ela é bem tolerada e leva a uma boa resposta imune (que resulta em altos níveis de anticorpos e boa resposta celular. T, que é mantida por pelo menos 60 semanas após a vacinação). Em fase pré-clínica.

Muitas outras faixas

A proposta espanhola acaba de receber financiamento expresso do governo. Esta vacina oferecida por Grupo de Luis Enjuanes e Isabel Sola consiste em uma vacina viva atenuada que pode ser mais fácil de fabricar do que outras e muito mais imunogênica, ou seja, com melhor capacidade de estimular o sistema imunológico.

A ideia é pegar o RNA do coronavírus e retrotranscrevê-lo em DNA, depois usar essa molécula para produzir mutantes não virulentos. Ou seja, trata-se de fazer uma cópia modificada do vírus, incapaz de produzir a doença, mas que ainda seria capaz de ativar nossas defesas imunológicas.

Hoje, nenhum antiviral ou vacina contra SARS-Cov-2 recebeu aprovação. Todas essas propostas estão em fase experimental. Alguns não funcionarão, mas as chances de sucesso ainda são altas.

En outre, uma revisão de todo o arsenal terapêutico e vacinas em pesquisa e desenvolvimento contra outros coronavírus humanos, como SARS-CoV e MERS-CoV, acaba de ser publicado.

Até o momento, existem mais de 2 patentes relacionadas a esses dois coronavírus. 000% deles referem-se a agentes terapêuticos, 80% a vacinas e 35% a técnicas diagnósticas (uma patente pode abranger vários aspectos, é normal que o total ultrapasse 28%). Nesta lista estão várias centenas de patentes relacionadas a anticorpos, citocinas, terapias baseadas em interferência de RNA e outros interferons destinados a lutar contra SARS-CoV-100 e MERS-CoV. Essas vias estão atualmente em fase de pesquisa e desenvolvimento e algumas também podem funcionar bem contra o novo SARS-CoV-1.

Existem também várias dezenas de patentes de vacinas potenciais contra SARS e MERS das quais podemos aproveitar para combater a SARS-CoV-2. Estas são vacinas de todos os tipos: vacinas inativadas, vacinas vivas atenuadas, vacinas de DNA e RNA, vacinas VLP (Partícula semelhante a vírus)… O imenso conhecimento científico já existente permitirá acelerar os ensaios clínicos e experimentais destinados ao combate a este novo coronavírus.

Ciência e solidariedade

O OMS anunciou um grande ensaio clínico internacional denominado Solidariedade, cujo objetivo é pesquisar um tratamento eficaz com COVID-19. Até o momento, África do Sul, Argentina, Bahrein, Canadá, Espanha, França, Irã, Noruega, Suíça e Tailândia estão participando deste grande projeto de ensaio clínico global em escala e mais e mais nações devem participar.

Sem dúvida, chegou a hora da ciência e da solidariedade.


Este artigo foi traduzido do espanhol por Nolwenn Jaumouillé.A Conversação

Ignacio Lopez Goni, Catedrático de Microbiologia, Universidade de Navarra

Este artigo foi republicado a partir de A Conversação sob licença Creative Commons. Leia oartigo original.

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